Epileptische
Anfälle: aus heiterem Himmel?
Die Unvorhersehbarkeit des
Auftretens
epileptischer Anfälle ist ein wesentliches Charakteristikum
der
Erkrankung. Sie beinhaltet für betroffene Patienten wie auch
für Ärzte, die die
Erkrankung diagnostizieren und eine adäquate Therapie einleiten
sollen, eine
Vielzahl von Problemen. Obwohl die Zeit, die Patienten sich im
Anfallszustand
befinden, in aller Regel weniger als 1% der Gesamtzeit der Erkrankung
beträgt, überschattet
die Erkrankung aufgrund der Unvorhersehbarkeit des exakten Zeitpunktes,
wann
dieser Anfall sich ereignen wird, die gesamte Lebenszeit. Gerade
Patienten mit
einer relativ geringen Anfallsfrequenz leiden so oft mehr unter dieser
Unsicherheit als unter den unmittelbaren Konsequenzen der Anfälle
(Schulze-Bonhage
& Buller, 2008). Die Unsicherheit über den Zeitpunkt des
Auftretens von
Anfällen beeinträchtigt wiederum diagnostische Schritte und
hat erhebliche
Einflüsse auf die Form der Therapie, die derzeit nur in Form einer
kontinuierlichen Prophylaxe durchgeführt werden kann. Sozial
führt die
Unvorhersagbarkeit dazu, dass Patienten von einer Vielzahl von Berufen
ausgeschlossen sind, bei denen das Auftreten eines Anfalls mit dem
assoziierten
Verlust an Kontrolle der motorischen Steuerung zu einer Eigen- oder
Fremdgefährdung führen könnte, dass Patienten
Situationen meiden, in denen das
Auftreten eines Anfalls sozial stigmatisierend wirken könnte, und
dass sie von
einer Reihe von Freizeitaktivitäten und von dem Führen von
Kraftfahrzeugen
ausgeschlossen werden. Dies wiederum trägt relevant zur
psychischen Belastung
durch die Erkrankung bei (Schulze-Bonhage & Buller, 2008).
So
liegt auf der
Hand, dass Methoden zur Anfallsvorhersage für die Betroffenen
einen erheblichen
Gewinn bedeuten würde: gefährliche Situationen könnten
zeitlich gezielt
gemieden werden, während in nicht anfallsgefährdeten
Zeiträumen das Spektrum
von Aktivitäten erheblich ausgedehnt werden könnte.
Therapeutisch könnte eine
funktionierende Anfallsvorhersage Möglichkeiten einer gezielten
Modulation der
zugrunde liegenden Dynamik eröffnen, etwa eine präiktale Gabe
von Medikamenten
oder einer Stimulation des Gehirns, bevor es zur Manifestation des
Anfalles
kommt. So könnte die Gesamtbelastung des Körpers mit
antikonvulsiv wirksamen
Substanzen und damit auch die Beeinträchtigung durch
Nebenwirkungen dieser
Therapieformen deutlich gemindert werden.
Hinweise für die Existenz eine „präiktalen
Phase“
Verschiedene
Beobachtungen werden als Hinweise darauf gewertet, dass es bereits
präiktal zu
Veränderungen der Selbstwahrnehmung oder Fremdwahrnehmung von
Patienten kommen
kann. So berichten manche Patienten von „Prodromata“, also Empfindungen
etwa
einer vermehrten Anspannung, einer Reizbarkeit oder auch von Symptomen
wie
Übelkeit oder Kopfschmerzen, die Anfällen vorausgehen
können (Schulze-Bonhage
et al. 2006). Diese Eigenwahrnehmungen sind jedoch oft qualitativ nicht
spezifisch, und bislang steht der Nachweis aus, dass diese Empfindungen
als
reliable und statistisch valide Prädiktoren gelten dürfen.
Eine Studie von Haut
et al. (2007) fand anhand von Tagebucheinträgen Hinweise hierauf,
eigene
Untersuchungen unter Verwendung einer prospektiven Erfassung von
Prodromata und
Anfällen weisen jedoch darauf hin, dass Patienten oft erst a
posteriori
Empfindungen als Prodromata einstufen, die bei prospektiver Erhebung
keine
ausreichende Zuverlässigkeit haben (Maiwald et al., submitted).
„Seizure alert
dogs“ machen auf der anderen Seite seit Jahren von sich reden, die
anhand der
spezifischen Ausbildung zur Erkennung von Anzeichen, die einem Anfall
bei einem
individuellen Patienten vorausgehen, geeignet sein sollen, den
Patienten
rechtzeitig vor einem Anfall zu warnen. Eine prospektive Analyse dieser
Leistungsfähigkeit steht jedoch aus (Ortiz et al. 2005).
Auch
technische
Verfahren werden zur Analyse möglicher Veränderungen
herangezogen, die dem
Anfall vorausgehen. So untersuchte bereits Berger in den 30er Jahren
des
letzten Jahrhunderts das Auftreten von Beta-Aktivität unmittelbar
vor einem
Anfallsereignis (Berger 1931), zog jedoch einen Artikel hierüber
vor der
Publikation zurück. Im letzten Jahrzehnt haben einer Reihe von
Untersuchungen
basierend vor allem auf intracraniellen EEG-Registrierungen für
sich in
Anspruch genommen, Veränderungen der EEG-Dynamik zu
identifizieren, die einem
Anfall vorausgehen und daher zu einer „Antizipation“ oder
„Prädiktion“ von
Anfällen genutzt werden könnten (Mormann et al. 2007). Auch
der Nachweis von
Hyperperfusionen im Fokusareal in einem Zeitraum von mehr als 10 min
vor der
klinischen Anfallsmanifestation (Weinand et al. 1997, Baumgartner et
al. 1998)
wurde aus Hinweis auf präiktale Veränderungen gewertet.
Anfallsvorhersage basierend auf
EEG-Analysen
Frühe
Versuche,
anhand der Häufigkeit interiktaler spikes das Herannahen von
Anfällen zu
erkennen, schlugen fehl: so kam Gotman nach entsprechenden
quantitativen
Analysen zu dem Schluss „Interiktale spikes sind keine abortiven
Anfälle und
beruhen wahrscheinlich auf anderen Mechanismen“ (Gotman & Kofler
1989). „Interiktale spikes können
vielmehr durch Anfälle generiert werden und somit „postiktale
Spikes“ genannt
werden“. Das Auftreten eines vermehrt rhythmischen Musters interiktaler
Spike-Entladungen vor hippocampalen Anfällen ist hinsichtlich
seiner Einstufung
als präiktales oder frühes iktales Zeichen bislang umstritten.
Andere
Verfahren
untersuchten das EEG mittels Frequenzanalysen. So berichteten Litt et
al. eine
Zunahme hochfrequenter beta-bursts („chirps“) vor Anfällen (Litt
et al. 2001).
Hochfrequenz-Oszillationen werden
derzeit sowohl zur Fokuslokalisation (Jirsch et al. 2006) als auch
hinsichtlich
eines prädiktiven Wertes untersucht, wobei die Ergebnisse bislang
interindividuell variabel zu sein scheinen (Gotman 2007, Jachan et al.
2007).
Eine Vielzahl
von Studien erfolgte unter Einsatz nicht-linearer Analyseverfahren, die
aus der
Anwendung der Chaostheorie auf die EEG-Dynamik resultierten. Basierend
auf
einer Rekonstruktion der EEG-Dynamik in einem „Phasenraum“ können
hieraus Maße
abgeleitet werden wie der Lyapunov-Expoment (Iasemidis & Sackelares
1996),
die fraktale Dimension oder Korrelationsdimension (Lehnertz et al.
1998) oder
die dynamische Ähnlichkeit (LeVanQuyen et al. 2001).
Übereinstimmend fanden
sich in Zeiträumen von Minuten bis zu Stunden im EEG vor
Anfällen nachweisbare
Veränderungen dieser Maße (etwa Verminderungen des
Laypunow-Exponenten, der
Komplexität und der dynamischen Ähnlichkeit) gegenüber
Referenzperioden im
interiktalen Zeitraum, meist basierend auf der Analyse der Dynamik im
Fokusareal.
Neben
diesen
Analysen von Änderungen der Dynamik an einem gegebenen Ort des
Gehirns wurden
auch Analysen von Wechselbeziehungen der Dynamik an verschiedenen Orten
durchgeführt. So untersuchten Mormann et al. (2003) die
Synchronisation der
Aktivität in benachbarten hippocampalen Kontakten und fanden
Hinweise für eine
Abkoppelung der Fokus-Dynamik von extrafokalen Hirnregionen.
Anfang
dieses
Jahrzehnts war aufgrund dieser Befunde ein großer Optimismus
hinsichtlich der
Realisierbarkeit auf Vorhersagesystemen basierend auf diesen
EEG-Analyseverfahren. Da einige Verfahren auch vom verlässlichen
Nachweis
präiktaler Veränderungen im Oberflächen-EEG berichteten
(Chavez et al. 2003,
Schad et al. 2008), erschien eine Anwendbarkeit in greifbare Nähe
gerückt,
insbesondere, da die rasche Entwicklung der Computertechnologie es
absehbar
erscheinen lassen, dass diese Analysen auch in Echtzeit
durchgeführt werden
können.
Wie leistungsfähig sind die
Vorhersageverfahren?
In
den letzten
Jahren wurden von den in der Entwicklung von Prädiktionsverfahren
aktiven
Gruppen aus Bonn und Freiburg unabhängig voneinander zwei
Verfahren entwickelt,
die eine statistische Analyse der Leistungsfähigkeit der
entwickelten
Vorhersage-Algorithmen ermöglichen. Dabei basiert das Bonner
Verfahren auf dem
Vergleich der Verteilung von Vorhersagen auf Langzeit-Registrierungen
mit
randomisiert verteilten Zeitpunkten von Anfällen (Andrzejak et al.
2003). In
Freiburg wurde ein System entwickelt, dass die Sensitivität der
Anfallsvorhersage in Abhängigkeit von Zeiträumen der
Vorhersage, der
gestatteten Dauer des Zeitraumes, innerhalb dessen sich ein Anfall
vorhersagegemäß
ereignen soll, und von einer vorgegebenen maximalen Zahl falscher
Vorhersagen
bestimmt werden kann (Winterhalder et al. 2003). Dieses Verfahren kann
zum
Vergleich der Leistungsfähigkeit von Algorithmen eingesetzt werden
(Aschenbrenner et al. 2003, Maiwald et al. 2004) und erlaubt eine
Analyse in
Abhängigkeit von klinisch relevanten Parametern.
Das Bonner
Verfahren wurde erstmals anhand von fünf
Langzeit-EEG-Datensätzen verschiedener
Epilepsiezentren angewandt zur Evaluation einer Vielzahl von
Vorhersageverfahren (Mormann et al. 2005). Es zeigt sich, dass die
Analysefeatures bei Verwendung kontinuierlicher Langzeit-Daten
erhebliche
Schwankungen zeigen, so dass im Gegensatz zu einer Analyse nur kurzer
präiktaler Zeitfenster eine statistische Signifikanz der
Spezifität der
Vorhersage bei vielen univariaten Verfahren nicht mehr nachweisbar war.
Hingegen zeigten multivariate Verfahren eine bessere
Leistungsfähigkeit.
Übereinstimmend hiermit wurden deutlich bessere Vorhersagen als
mittels
Zufallsprädiktoren auch bei Anwendung der Freiburger
Anfallsvorhersage-Charakteristik bislang nur für bivariate
Synchronisationsmaße
nachgewiesen (Winterhalder et al. 2006).
Diese Ergebnisse
sind von erheblicher Bedeutung für die Weiterentwicklung der
Vorhersage-Analysen: so wurde deutlich, dass nur hinreichend eng
begrenzte
Vorhersagefenster valide sein können (Schelter et al. 2007) und
dass circadiane
Schwankungen der EEG-Dynamik relevant sind für Fehler der
Vorhersagemethoden
(Schelter et al. 2006). Diese Aussagen gelten in ähnlicher Form
für die Analyse
etwa der Wertigkeit von Prodromata oder der „Vorhersagen“ von Hunden:
auch hier
muss von einer retrospektiven Datenbasis, die lediglich den Zeitraum
vor
Anfällen berücksichtigt, auf eine kontinuierliche prospektive
Basis
übergegangen werden. Zeichen wie Kopfschmerzen oder Bellen
müssen erst als
ausreichend spezifische Anfallsprädiktoren erwiesen werden.
Aktuelle Entwicklungen
Die
bisherigen
Ergebnisse unterstützen die Annahme, dass Anfälle bei fokalen
Epilepsien nicht
völlig zufällig auftreten, sondern sich aus
Veränderungen der EEG-Dynamik
entwickeln, die über Minuten bis Stunden den Anfällen
vorausgehen. Multivariate
Analyseverfahren, die die Aktivität unterschiedlicher Hirnareale
betrachten,
scheinen zu deren Erfassung am besten geeignet zu sein. Bislang ist
ihre
Anwendung jedoch durch statistische Probleme eng limitiert.
Bislang steht
ein methodisch einwandfreier Nachweis einer sensitiven und spezifischen
Anfallsvorhersage unter prospektiven Bedingungen noch aus. Deshalb
wurde von
der Freiburger Forschergruppe vom Universitätsklinikum Freiburg
und dem Zentrum
für Datenanalyse und Modellbildung gefördert vom Verein
Epilepscio ein
Wettbewerb ausgeschrieben
(epilepsy.uni-freiburg.de/seizure-prediction-workshop-2007/prediction-contest),
bei dem ein Preis für die erste Gruppe vergeben wird, die eine
sicher valide
Vorhersage basierend auf ausgewählten, hochqualitativen EEG-Daten
in einem
pseudo-prospektiven Anwendungsmodus erzielen.
Die zentrale
Bedeutung der Einbeziehung statistischer Verfahren der Analyse
basierend auf
kontinuierlichen Langzeit-Daten hat ferner zu Initiativen geführt,
die auf die
Einrichtung internationaler Datenbanken abzielen, zu denen grosse
Epilepsiezentren geeignete Daten beisteuern. Gefördert von der
Europäischen
Union wird im Rahmen eines solchen Projektes die Einrichtung einer
EEG-Datenbank mit 50 Terabyte Daten von Langzeit-EEG-Registrierungen
von der
Oberfläche sowie intracraniell gemeinsam mit den analysierten
Features (www.epilepsciae.eu).
Ähnliche Ansätze
werden in enger Abstimmung derzeit in den USA beantragt. Basierend
hierauf
werden Analyseverfahren einer verbesserten Evaluation zugeführt
werden und
können Optimierungen z.B. unter Einbeziehung circadianer
Fluktuationen und
durch Vereinigung unterschiedlicher, komplementärer
Analyseverfahren erfolgen
(Schelter et al. 2006, Feldwisch et al., submitted).
Daneben werden
in Kooperation verschiedener Forschergruppen Ansätze entwickelt,
durch eine
verbesserte Datenbasis und geeignete Präselektionsverfahren die
bislang
aufgrund methologischer Rahmenbedingungen unterschätzte
Leistungsfähigkeit
multivariater Vorhersagealgorithmen besser auszuschöpfen. Erste
klinische
Anwendungsstudien sollen bei Gelingen dieser Anstrengungen 2010
aufgenommen
werden. In den USA ist derzeit bereits eine kommerzielle Firma mit
erheblichem Ressourcen-Einsatz
dabei, eine klinische Anwendung der Anfallsvorhersage zu realisieren (www.neurovista.com).
Im
Rahmen der 3.
Internationalen Tagung zur Anfallsvorhersage in Freiburg 2007, an der
150
Wissenschaftler aus 25 Nationen teilnahmen
(www.epilepsy.uni-freiburg.de/seizure-prediction-workshop-2007), wurde
daneben ein
Schwerpunkt auf eine Verbreiterung der interdisziplinären
Zusammenarbeit bei
der Entwicklung von Verfahren zur Anfallsvorhersage gesetzt. So erfolgt
derzeit
unter anderem eine Erweiterung der Datengrundlage unter Einbeziehung
von EEG-Registrierungen
großer Bandbreite aus sehr umschriebenen Hirnarealen (Stead et
al. 2007). Durch
eine engere Verbindung der klinischen Frage der Anfallsprädiktion
mit
experimentellen und mathematischen Grundlagenuntersuchungen zu den
Mechanismen
interiktal-iktaler Übergänge
(www.bccn.uni-freiburg.de/research/projects/c2) wird
auch das methodische Spektrum erweitert, mit dem dieses für
Epilepsiepatienten
so wichtige Thema angegangen werden kann.
Es ist zu
erwarten, dass sich aus diesem breiten Ansatz für Verbesserungen
Fortschritte
ergeben werden, die mittelfristig eine erhebliche Bedeutung für
Patienten
erlangen können.
Die
Untersuchungen zur Anfallsprädiktion am
Epilepsiezentrum Freiburg werden gefördert durch das BMBF
(Bernstein Centre for
Computational Neuroscience Freiburg, Teilprojekt C2), die DFG (He
1949/1-1),
durch die Europäische Union (Grant 211713) sowie durch den Verein
EpilepScio.
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